Mẹo Quản Lý Hệ Thống Thông Tin Và Dữ Liệu Về Phòng Ngừa Và Điều Trị Bệnh Gan

Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu (EASL): Quản lý nhiễm virus viêm gan C

1. Mở đầu

Nhiễm virus viêm gan C (HCV) là một trong những nguyên nhân chính gây bệnh gan mạn tính trên khắp thế giới . Tác động lâu dài đến gan của sự nhiễm HCV biến thiên lớn, từ những thay đổi nhỏ về gan đến viêm gan mạn tính, xơ hóa mở rộng và xơ gan có hoặc không có ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Số trường hợp bị nhiễm virus mạn tính khắp thế giới có thể vượt quá 200 triệu người, nhưng hầu hết bệnh nhân không có kiến thức về sự nhiễm virus của mình hoặc về tình trạng của gan sau đó. Điều trị lâm sàng đối với bệnh nhân bị bệnh gan liên quan đến HCV đã có những tiến bộ đáng kể trong hai thập kỷ qua, kết quả là nâng cao hiểu biết về cơ chế của bệnh, sự phát triển đáng kể về quy trình chẩn đoán và những tiến bộ trong cách tiếp cận điều trị và phòng ngừa. Tuy nhiên, nhiều phương diện khác nhau vẫn chưa được giải quyết hoàn toàn.

Bạn đang xem: Mẹo quản lý hệ thống thông tin và dữ liệu về phòng ngừa và điều trị bệnh gan

Các hướng dẫn thực hành lâm sàng (CPG) này của EASL nhằm giúp cho các bác sĩ và những nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe khác cũng như các bệnh nhân và những người quan tâm trong quá trình ra quyết định trên lâm sàng bằng cách mô tả việc quản lý tối ưu các bệnh nhân nhiễm HCV cấp và mạn tính. Những hướng dẫn này áp dụng đối với các liệu pháp đã được chấp thuận vào thời điểm chúng được công bố. Một số lựa chọn điều trị mới đã hoàn tất việc phát triển phase III đối với những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 và hiện đang chờ đợi sự cấp phép và chấp thuận ở châu Âu và Mỹ. Vì vậy, những hướng dẫn thực hành lâm sàng của EASL về việc quản lý bệnh nhân nhiễm HCV sẽ được cập nhật thường xuyên dựa trên sự chấp thuận các liệu pháp mới bổ sung.

2. Bối cảnh

2.1. Dịch tễ học và gánh nặng y tế công cộng

Ước tính khoảng 130 – 210 triệu người, nghĩa là 3% dân số thế giới bị nhiễm HCV mạn tính . Tỷ lệ hiện mắc thay đổi rõ rệt từ vùng địa lý này đến vùng địa lý khác và trong phạm vi nhóm dân số được đánh giá. Ở Tây Âu, tỷ lệ hiện mắc HCV trong khoảng 0,4% - 3%. Tỷ lệ hiện mắc HCV cao hơn ở Đông Âu và Trung Đông là những vùng có số lượng chưa được biết chính xác . Ai Cập có tỷ lệ hiện mắc cao nhất thế giới, với 9% ở nông thôn và đến 50% ở một số vùng nông thôn do cơ chế nhiễm virus đặc hiệu>. Trước thập niên 1990, những đường lây nhiễm HCV chính là qua truyền máu, quy trình tiêm không an toàn và sử dụng thuốc đường tĩnh mạch. Các cách thức lây nhiễm được ước đoán này giải thích cho khoảng 70% trường hợp ở các nước công nghiêp. Việc sàng lọc các sản phẩm máu tìm HCV bằng thử nghiệm miễn dịch enzyme và ở một số nước châu Âu bằng thử nghiệm acid nucleic đã hầu như tiệt trừ viêm gan C lây nhiễm qua truyền máu. Hiện nay, các trường hợp nhiễm HCV mới chủ yếu là do việc sử dụng thuốc qua đường tĩnh mạch hoặc đường mũi, và ở một mức độ thấp hơn là do các thủ thuật y khoa hoặc thủ thuật ngoại khoa không an toàn. Lây nhiễm qua đường tiêm qua xăm mình hoặc châm cứu với vật liệu không an toàn cũng có liên quan trong một số trường hợp. Nguy cơ của việc lây truyền từ mẹ sang con và qua quan hệ tình dục khác giới thấp trong khi những dữ liệu gần đây cho thấy là sinh hoạt tình dục đồng giới nam bừa bãi có liên quan với nhiễm HCV . Sáu genotype HCV được đánh số từ 1 đến 6 và một số lớn các type phụ đã được mô tả . Chúng có nguồn gốc từ các vùng khác nhau ở châu Phi và châu Á và một số đã lan rộng khắp thế giới. Genotype 1 (type phụ 1a và 1b) là genotype phổ biến nhất trên khắp thế giới cho đến nay, với sự phổ biến cao hơn về type phụ 1b ở châu Âu và type phụ 1a ở Mỹ. Genotype 3a phổ biến trên những người sử dụng thuốc đường tĩnh mạch ở châu Âu . Hiện nay, nhóm này đang có sự tăng tỷ lệ mới mắc và tỷ lệ hiện mắc HCV liên quan đến genotype 4. Genotype 2 được tìm thấy trong các cụm ở vùng Địa Trung Hải, trong khi genotype 5 và 6 hiếm khi được tìm thấy hơn .

2.2. Tiền sử tự nhiên

Nhiễm HCV cấp tính không có triệu chứng chiếm từ 50 – 90% trường hợp. Việc không tiệt trừ được nhiễm virus một cách tự nhiên xảy ra ở 50 – 90% theo đường lây truyền, sự hiện diện của viêm gan có triệu chứng và theo độ tuổi bị nhiễm virus . Ở châu Âu, nhiễm HCV chịu trách nhiệm đối với khoảng 10% số trường hợp viêm gan cấp tính . Tỷ lệ nhiễm HCV mới cấp tính đã giảm xuống và hiện nay còn khoảng 1/100.000 người/năm, nhưng con số này có lẽ chưa được đánh giá đúng mức vì nó có thể không bao gồm các trường hợp nhiễm virus không có triệu chứng. Nhiễm virus mạn tính liên quan với các mức độ thay đổi của viêm gan và tiến triển xơ hóa, bất kể genotype HCV và tải lượng virus. Chỉ trong trường hợp ngoại lệ sự nhiễm virus qua đi một cách tự nhiên. Sự tiến triển của bệnh gan đã diễn ra qua nhiều thập kỷ và tăng lên do sự hiện diện của các đồng yếu tố như uống rượu, bệnh đái tháo đường (đối với những yếu tố này tự bản thân HCV dường như làm dễ cho sự tiến triển bệnh), tuổi lây nhiễm cao hơn, đồng nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) hoặc đồng nhiễm các virus hướng gan khác. Tùy thuộc vào sự hiện diện của các đồng yếu tố, khoảng 10% - 40% bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính sẽ phát triển thành xơ gan <10>. Tử vong liên quan đến các biến chứng của xơ gan có thể xảy ra, với tỷ lệ khoảng 4% mỗi năm, trong khi ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) xảy ra ở nhóm dân số này với tỷ lệ mới mắc ước tính từ 1 – 5% mỗi năm . Những bệnh nhân được chẩn đoán bị ung thư biểu mô tế bào gan có xác suất tử vong trong năm đầu tiên là 33% .

Nhiễm HCV đã trở thành nguyên nhân hàng đầu gây ung thư gan nguyên phát ở châu Âu. Dựa trên các mô hình từ Pháp để dự đoán tỷ lệ tử vong do ung thư biểu mô tế bào gan liên quan đến HCV, tỷ lệ tử vong cao nhất liên quan đến nhiễm HCV ở phía trước chúng ta và hiện có các liệu pháp được dự kiến có tác động vừa phải lên tỷ lệ tử vong . Những kết quả này cũng có thể áp dụng cho hầu hết các nước khác ở châu Âu. Những biểu hiện ngoài gan bao gồm cryoglobulin huyết, liken phẳng, rối loạn chuyển hóa porphyrin biểu hiện da muộn, viêm tuyến nước bọt thâm nhiễm tế bào lympho và viêm cầu thận màng có thể xảy ra. Có một sự kết hợp giữa u lympho không Hodgkin và nhiễm virus viêm gan C .

2.3. Các công cụ hiện có để chẩn đoán, đánh giá độ nặng của bệnh và theo dõi

2.3.1 Công cụ virus học

Chẩn đoán nhiễm HCV mạn tính dựa trên sự hiện diện của cả kháng thể kháng HCV, được phát hiện bằng thử nghiệm miễn dịch enzyme - và HCV RNA, được phát hiện bằng xét nghiệm phân tử. Xét nghiệm HCV DNA cần thiết để quản lý việc điều trị HCV . Các thử nghiệm gần đây nhất dựa trên việc sử dụng phản ứng chuỗi polymerase theo thời gian thực (PCR). Những thử nghiệm này có thể phát hiện các lượng nhỏ HCV RNA (xuống đến 10 đơn vị quốc tế (IU)/ml) và định lượng chính xác nồng độ HCV RNA lên đến khoảng 107 IU/ml. Phạm vi định lượng về động lực học bao gồm đầy đủ các nhu cầu lâm sàng để chẩn đoán và theo dõi . Khi có các thuốc mới như thuốc chống virus tác động trực tiếp, những nồng độ nhạy cảm cao sẽ trở nên có tầm quan trọng chính đối với việc mô tả đặc điểm của đáp ứng virus, các quyết định điều trị và sẽ cần thiết để xác định lại các kết quả HCV DNA ở phạm vi thấp như thế nào được báo cáo.

Genotype và type phụ HCV có thể được xác định qua các phương pháp khác nhau, bao gồm phân tích trình tự trực tiếp, lai ngược, phản ứng chuỗi polymerase theo thời gian thực đặc hiệu genotype . Các thử nghiệm trên sản phẩm thương mại hiện có đã được đưa ra để xác định chính xác 6 genotype HCV. Tuy nhiên, những thử nghiệm nhắm đến vùng 5’ không mã hóa của genome HCV đã không phân biệt được type phụ 1a và 1b của HCV ở một tỷ lệ bệnh nhân đáng kể. Tầm quan trọng của việc xác định đúng type phụ có thể tăng lên một khi có các thuốc mới kháng virus tác động trực tiếp, vì vậy đòi hỏi các phương pháp dựa trên phép lai ngược hoặc trên trình tự chuỗi nhắm đến các đoạn khác hơn là vùng 5’ không mã hóa .

2.3.2. Đánh giá độ nặng của bệnh gan

Đánh giá độ nặng của sự xơ hóa gan là điều quan trọng trong việc đưa ra quyết định về điều trị và tiên lượng bệnh viêm gan C mạn tính. Sinh thiết gan vẫn được xem là phương pháp tham chiếu để đánh giá mức độ viêm và giai đoạn xơ hóa . Những nhược điểm của phương pháp sinh thiết đã được nêu bật trong những năm gần đây và các phương pháp không xâm lấn thay thế đã được phát triển và được đánh giá rộng rãi ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính. Các phương pháp này bao gồm chỉ điểm huyết thanh và đo độ đàn hồi tạm thời . Hiệu quả của chúng, khi sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với nhau đã được báo cáo là tương đương với sinh thiết gan . Cả hai phương pháp không xâm lấn này đã được đưa ra để xác định chính xác bệnh nhân bị xơ hóa hoặc xơ gan nhẹ. Chúng ít có khả năng phân biệt sự xơ hóa trung bình và nặng.

2.3.3. Đặc điểm di truyền của vật chủ

Một số nghiên cứu độc lập liên quan đến toàn bộ genome đã chứng minh rằng các đa hình của vật chủ nằm ở thượng nguồn của gen IL28B (interferon lambda 3) có liên quan với đáp ứng virus kéo dài đối với việc điều trị bằng pegylated interferon alpha kết hợp với ribavirin . Tính đa hình này cũng liên quan với sự làm sạch một cách tự nhiên các trường hợp nhiễm HCV cấp tính, đặc biệt ở những bệnh nhân không có triệu chứng . Sự phân bổ đa hình của IL28B thay đổi giữa các nhóm dân số khắp thế giới và giúp giải thích tính không đồng nhất trong đáp ứng với điều trị dựa trên interferon ở các nhóm chủng tộc hoặc sắc tộc khác nhau . Việc xác định các đa hình của IL28B có thể hữu ích để xác định khả năng đáp ứng của bệnh nhân đối với việc điều trị bằng pegylated interferon alpha và ribavirin; tuy nhiên, giá trị dự đoán thấp. Các biến thể di truyền khác cũng có thể có sự tương quan nào đó với sự tiến triển của bệnh về đáp ứng với điều trị.

2.4. Điều trị chuẩn và các liệu pháp đang phát triển hiện nay

Mục tiêu chính của việc điều trị HCV là chữa trị nhiễm virus, dẫn đến loại trừ HCV trong tuần hoàn có thể phát hiện được sau khi ngừng điều trị. Đáp ứng virus kéo dài (SVR) được định nghĩa là nồng độ RNA HCV không phát hiện được ( - Mục tiêu và tiêu chí của việc điều trị là gì? - Kết quả của các liệu pháp hiện nay và yếu tố dự đoán đáp ứng là gì? - Bệnh nhân nên được đánh giá trước điều trị như thế nào? - Chống chỉ định đối với điều trị là gì? - Ai nên được điều trị? - Điều trị đầu tay nào nên được kê đơn? - Nên quản lý việc điều trị như thế nào? - Việc điều trị nên thay đổi như thế nào đối với đáp ứng virus? - Tỷ lệ thành công của điều trị chuẩn (So
C) có thể được cải thiện như thế nào? - Các bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài (SVR) nên được theo dõi như thế nào? - Điều gì nên được đề nghị cho các bệnh nhân không có đáp ứng kéo dài đối với điều trị chuẩn? - Bệnh nhân mắc bệnh gan nặng nên được điều trị như thế nào? - Các nhóm bệnh nhân đặc biệt nên được điều trị như thế nào? - Chúng ta nên điều trị bệnh nhân bị viêm gan C cấp tính như thế nào? - Những bệnh nhân chưa được điều trị và những người không có đáp ứng kéo dài nên được theo dõi như thế nào? - Triển vọng của các phương pháp điều trị mới là gì?

4. Hướng dẫn

4.1. Chẩn đoán viêm gan C cấp tính và mạn tính

Chẩn đoán nhiễm HCV dựa trên sự phát hiện kháng thể kháng HCV bằng thử nghiệm miễn dịch enzyme và phát hiện RNA HCV bằng phương pháp phân tử nhạy (giới hạn phát hiện dưới bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 3 (B2).

(4) Các yếu tố dự báo về đáp ứng virus kéo dài mạnh nhất là:

a. Genotype HCV (A1). b. Các đa hình về di truyền ở vị trí nhiễm sắc thể 19 (IL28B), đặc biệt ở những bệnh nhân có genotype 1 (A1).

c. Giai đoạn xơ hóa gan (A1).

4.3.2. Những người bị tái phát

Những người bị tái phát được định nghĩa là những bệnh nhân đã đạt được đáp ứng vào cuối điều trị (nồng độ HCV RNA không phát hiện được vào cuối điều trị) nhưng sau đó tái phát và đã không đạt được đáp ứng virus kéo dài. Tỷ lệ tái phát sau điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin từ 15 – 25%, nhưng thay đổi theo thời điểm khi HCV RNA trở nên không phát hiện được trong thời gian điều trị.

Những bệnh nhân tái phát sau khi điều trị bằng các chế độ dựa trên IFN chuẩn đáp ứng với việc tái điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin ở 32 – 53% trường hợp .

4.3.3. Những người không đáp ứng

Những người không đáp ứng là những bệnh nhân không đạt được giảm 2 log HCV RNA IU/ml sau 12 tuần điều trị hoặc những người chưa bao giờ đạt được nồng độ HCV RNA có thể phát hiện được trong thời gian điều trị tối thiểu 24 tuần. Trong hầu hết các thử nghiệm gần đây, việc tái điều trị các bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 là những người trước đó đã không thành công khi dùng liệu pháp pegylated IFN-α và ribavirin trong phạm vi từ 4 – 14%.

4.4. Đánh giá trước điều trị

Mối quan hệ nhân quả giữa nhiễm HCV và bệnh gan phải được thiết lập, độ nặng của bệnh gan phải được đánh giá và các thông số ban đầu của virus và vật chủ hữu ích để điều chỉnh điều trị cần được xác định.

4.4.1. Đánh giá bệnh gan

Việc đánh giá bệnh gan nên bao gồm các chỉ điểm sinh hóa như alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), phosphatase kiềm, bilirubin, thời gian prothrombin hoặc tỷ số chuẩn hóa quốc tế (INR), albumin, gammaglobulin; công thức máu. Siêu âm bụng cũng phải được thực hiện.

4.4.2. Phát hiện và định lượng HCV RNA

HCV RNA phải được phát hiện để xác nhận vai trò của HCV trong mối quan hệ nhân quả. Khi lập kế hoạch điều trị, phải định lượng HCV RNA ban đầu để sử dụng sau đó như một yếu tố tham chiếu nhằm điều chỉnh thời gian điều trị theo động học của HCV RNA. Việc sử dụng thử nghiệm định lượng bằng phản ứng chuỗi polymerase theo thời gian thực được khuyến cáo mạnh mẽ để phát hiện và định lượng HCV RNA do độ nhạy, tính đặc hiệu, độ chính xác và phạm vi nghiên cứu động lực học rộng. Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã xác định một tiêu chuẩn quốc tế đối với việc bình thường hóa biểu hiện về nồng độ HCV RNA. Nồng độ HCV RNA trong huyết thanh nên được biểu hiện bằng IU/ml để đảm bảo tính so sánh. Các thử nghiệm trên sản phẩm thương mại chuẩn hóa được ưa thích hơn là các kỹ thuật “nội bộ” không được chuẩn hóa, và thử nghiệm tương tự nên được sử dụng ở mỗi bệnh nhân để đảm bảo tính đồng nhất khi đánh giá đáp ứng chống virus.

Khuyến cáo

(1) Việc phát hiện và định lượng HCV RNA nên được thực hiện bằng một thử nghiệm nhạy (giới hạn dưới của mức phát hiện là 50 IU/ml hoặc thấp hơn), lý tưởng là thử nghiệm phản ứng chuỗi polymerase theo thời gian thực và nồng độ HCV RNA nên được biểu hiện bằng IU/ml (C1).

4.4.3. Tìm kiếm các nguyên nhân khác gây bệnh gan

Các nguyên nhân khác gây bệnh gan mạn tính nên được điều tra một cách hệ thống, bao gồm sự đồng nhiễm HIV và/hoặc các virus hướng gan khác. Các bệnh đồng thời, bao gồm nghiện rượu, bệnh tự miễn hoặc bệnh gan do chuyển hóa với thoái hóa mỡ hoặc viêm gan nhiễm mỡ cần được đánh giá. Điều hữu ích là loại trừ bệnh tuyến giáp có từ trước và các kháng thể kháng peroxidase tuyến giáp.

Khuyến cáo

(1) Mối quan hệ nhân quả giữa nhiễm HCV với bệnh gan phải được thiết lập (B1).

4.4.4. Đánh giá độ nặng của bệnh gan

Việc đánh giá độ nặng của bệnh gan được khuyến cáo trước khi điều trị. Xác định các bệnh nhân bị xơ gan có tầm quan trọng đặc biệt, vì khả năng đáp ứng với điều trị và tiên lượng sau điều trị bị thay đổi và cần giám sát ung thư biểu mô tế bào gan. Không cần đánh giá giai đoạn xơ hóa bằng sinh thiết ở những bệnh nhân có chứng cứ xơ gan trên lâm sàng. Vì sự xơ hóa đáng kể có thể hiện diện ở bệnh nhân có nồng độ ALT bình thường lặp lại, việc đánh giá độ nặng của bệnh cần được thực hiện bất kể nồng độ ALT. Nội soi để loại trừ giãn tĩnh mạch thực quản và tăng áp lực tĩnh mạch cửa cần được thực hiện ở những bệnh nhân đã biết bị xơ gan.

Sinh thiết gan vẫn là phương pháp tham chiếu. Nguy cơ bị biến chứng nặng rất thấp (1/4.000 – 10.000) nhưng sinh thiết vẫn là một thủ thuật xâm lấn. Các đặc điểm về mô học (viêm hoại tử: phân hạng; xơ hóa: định giai đoạn) cần được báo cáo bằng cách sử dụng phương pháp cấu trúc, bán định lượng. Nhiều hệ thống thang điểm khác nhau đã được thẩm định để sử dụng trong viêm gan C mạn tính. Hệ thống được sử dụng rộng rãi nhất ở châu Âu là METAVIR, Scheuer, Ishak và Knodell’s HAI . Thang điểm của Metavir và Scheuer có thể nhân rộng hơn và ít bị thay đổi do người quan sát, tuy nhiên ít phân biệt hơn về cả sự xơ hóa và viêm hoại tử so với Ishak and Knodell .

Dựa trên nhiều y văn về viêm gan C mạn tính, hiện nay các phương pháp thay thế không xâm lấn có thể được sử dụng thay cho sinh thiết gan ở những bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính để đánh giá độ nặng của bệnh trước khi điều trị ở mức an toàn có thể dự đoán được.

Đo độ đàn hồi tạm thời (TE) có thể được dùng để đánh giá sự xơ hóa gan ở những bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính, với điều kiện là xem xét các yếu tố có thể ảnh hưởng bất lợi đến sự thực hiện của phương pháp này như béo phì, tuổi và hoạt động viêm hoại tử về mặt sinh hóa. Kết quả của đo độ đàn hồi tạm thời nên được đánh giá liên quan đến khoảng tứ phân vị và tỷ lệ thành công của phép đo. Đo độ đàn hồi tạm thời thực hiện tốt hơn trong việc phát hiện xơ gan so với phát hiện mức độ xơ hóa ít hơn .

Các bảng chỉ điểm sinh học về xơ hóa được thiết lập rõ ràng có thể được phân loại rộng rãi là những bảng bao gồm các xét nghiệm sinh hóa và huyết học thường được thực hiện như ALT, AST, thời gian prothrombin, tiểu cầu (chỉ số của tỷ số aspartate aminotransferase với tiểu cầu: APRI, tỷ số AST/ALT, chỉ số Forns); những bảng bao gồm các chỉ điểm xơ hóa gan gián tiếp không đặc hiệu như α-2 macroglobulin; những bảng chỉ kết hợp các chỉ điểm xơ hóa gan trực tiếp (MP3) hoặc kết hợp các chỉ điểm trực tiếp và gián tiếp (Hepascore, Fibrometer). Chứng cứ đầy đủ hiện có hỗ trợ cho quan điểm là các thuật toán thực hiện tốt trong việc phát hiện xơ hóa đáng kể (thang điểm METAVIR F2-F4). Vì vậy, việc sử dụng chúng ở bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính có thể đươc khuyến cáo cho mục đích này. Tất cả các thuật toán đều thực hiện kém hơn trong việc phát hiện các mức độ xơ hóa ít hơn .

Sự kết hợp các xét nghiệm máu hoặc kết hợp đo độ đàn hồi tạm thời và xét nghiệm máu cải thiện độ chính xác và làm giảm sự cần thiết sử dụng sinh thiết gan để giải quyết trường hợp không chắc chắn. Tuy nhiên chúng làm tăng chi phí .

Khuyến cáo

(1) Cần đánh giá độ nặng của bệnh gan trước điều trị (B1)

(2) Xác định các bệnh nhân bị xơ gan có tầm quan trọng đặc biệt, vì tiên lượng và khả năng đáp ứng với điều trị thay đổi, và cần giám sát ung thư biểu mô tế bào gan (A1).

(3) Vì bệnh gan có thể tiến triển ở bệnh nhân có nồng độ ALT bình thường lặp lại, việc đánh giá độ nặng của bệnh cần được thực hiện bất kể nồng độ ALT (B2).

4.4.5. Đánh giá các đa hình về di truyền của bệnh nhân

Nên đánh giá genotype HCV trước khi bắt đầu điều trị vì nó ảnh hưởng đến quyết định về liều dùng của ribavirin và thời gian điều trị. Với điều trị chuẩn hiện nay, chỉ nên xác định genotype (1-6). Phương pháp tham chiếu là phân tích trình tự trực tiếp vùng 5B không cấu trúc. Nhìn chung, thử nghiệm định genotype của sản phẩm thương mại thế hệ cuối dựa trên phân tích trình tự trực tiếp vùng 5’ không dịch mã hoặc trên sự lai ngược cả vùng 5’ không dịch mã và vùng lõi đều thích hợp để phân biệt các genotype HCV trong thực hành lâm sàng. Sự cần thiết định type phụ có thể tăng lên trong tương lai do các hàng rào về di truyền khác nhau trong sự kháng lại các chất ức chế protease của type phụ HCV 1avà 1b.

Khuyến cáo

(1) Phải đánh giá genotype HCV trước khi điều trị chống virus và sẽ xác định liều ribavirin và quyết định điều trị (A1).

(2) Với điều trị chuẩn, chỉ genotype (1-6), không có type phụ là cần được xác định (A1).

4.4.6. Xác định yếu tố di truyền của vật chủ

Các đa hình của vật chủ nằm ở thượng nguồn của gen IL28B có liên quan đến đáp ứng virus kéo dài đối với điều trị bằng pegylated interferon alpha kết hợp với ribavirin ở bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 . Tuy nhiên, giá trị dự đoán trên từng cá thể thấp. Việc xác định các đa hình này có thể hữu ích để đánh giá khả năng đáp ứng của bệnh nhân với điều trị bằng interferon alpha và ribavirin, nhưng không nên sử dụng để trì hoãn điều trị ở những người ít có khả năng đáp ứng nhưng rất cần điều trị, tức là những bệnh nhân có xơ hóa đáng kể. Các đa hình của IL28 ít hữu ích ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2 và 3 .

Khuyến cáo

(1) Việc xác định các đa hình của IL28B có thể giúp đánh giá khả năng đáp ứng của bệnh nhân với điều trị bằng pegylated interferon alpha và ribavirin (B2).

Việc điều trị viêm gan C mạn tính bằng interferon có các chế độ chống chỉ định tuyệt đối ở những bệnh nhân không có lựa chọn ghép gan ở các nhóm sau đây: trầm cảm chưa được kiểm soát, loạn tâm thần hoặc động kinh; bệnh tự miễn chưa được kiểm soát; (Child-Pugh B7 hoặc lớn hơn); phụ nữ mang thai hoặc những cặp vợ chồng không sẵn sàng tuân thủ phương pháp ngừa thai thích hợp; bệnh nội khoa nặng đồng thời như tăng huyết áp được kiểm soát kém, suy tim, đái tháo đường được kiểm soát kém và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Các chống chỉ định tương đối với điều trị là các chỉ số huyết học bất thường (hemoglobin 1,5 mg/dl; bệnh mạch vành đáng kể và bệnh tuyến giáp chưa được điều trị. Mặc dù những bệnh nhân mất bù thường không nên được điều trị, việc trị liệu những bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển (xơ gan Child B) là những người mà các thông số có thể nằm dưới mức khuyến cáo trên nhãn có thể thực hiện được ở những trung tâm có kinh nghiệm dưới sự theo dõi cẩn thận.

Khuyến cáo

(1) Những bệnh nhân có chống chỉ định tuyệt đối với điều trị chuẩn (So
C) không nên được điều trị (A1).

4.6 Chỉ định điều trị: Ai nên được điều trị?

Tất cả các bệnh nhân bị mắc bệnh gan mạn tính còn bù liên quan đến HCV chưa được điều trị, sẵn sàng điều trị và không có chống chỉ định với pegylated IFN-α hoặc ribavirin nên được xem xét để điều trị, dù nồng độ ALT ban đầu như thế nào. Nên khởi đầu điều trị ở bệnh nhân có xơ hóa tiến triển (thang điểm METAVIR F3-F4) và xem xét cẩn thận ở bệnh nhân có xơ hóa trung bình (F2). Ở bệnh nhân bị bệnh gan nhẹ, đặc biệt với nhiễm trùng kéo dài, phải lưu ý sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ, đồng thời cũng tính đến triển vọng của các thuốc mới và kỳ vọng sống của bệnh nhân.

Bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 không tiệt trừ được HCV sau khi được điều trị trước đó bằng pegylated IFN-α và ribavirin không nên được tái điều trị với cùng một liệu pháp, vì tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (SVR) thấp (theo thứ tự từ 9-15% đối với tất cả các genotype và 4-6% đối với genotype 1) . Những bệnh nhân này nên chờ đợi sự chấp thuận liệu pháp kết hợp mới là phương pháp điều trị cho thấy đạt được tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao hơn, theo thứ tự từ 30-60%, tùy thuộc vào loại không đáp ứng trước đó và giai đoạn của bệnh gan .

Bệnh nhân bị nhiễm HCV có các genotype khác genotype 1 đã thất bại trong điều trị trước đó bằng IFN-α có hoặc không có ribavirin có thể được tái điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin, với điều kiện không có khả năng các thuốc mới có hoạt tính kháng lại HCV không phải genotype 1.

Khuyến cáo

(1) Tất cả các bệnh nhân bị mắc bệnh gan do HCV còn bù chưa được điều trị nên được xem xét điều trị (A2).

(2) Nên khởi đầu điều trị nhanh chóng ở bệnh nhân có xơ hóa tiến triển (thang điểm METAVIR F3-F4) và xem xét cẩn thận ở bệnh nhân có xơ hóa trung bình (F2) (B2).

(3) Ở bệnh nhân bị bệnh gan ít nặng hơn, chỉ định điều trị theo từng cá nhân (C2).

4.7. Điều trị đầu tay bệnh viêm gan C mạn tính: Khuyến cáo điều trị là gì?

Điều trị đầu tay bệnh viêm gan C mạn tính dựa trên việc sử dụng một trong hai loại pegylated IFN-α hiện có, tiêm dưới da mỗi tuần và ribavirin dùng đường uống mỗi ngày (A1). Pegylated IFN-α2a nên được dùng ở liều 180 µg, 1 lần/tuần, trong khi pegylated IFN-α2b nên được dùng với liều theo cân nặng là 1,5 µg/kg/tuần. Liều ribavirin tùy thuộc vào genotype HCV. Bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 và 4-6 nên được dùng liều ribavirin theo cân nặng: 15 mg/kg thể trọng/ngày. Bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 có thể được điều trị một liều cố định 800 mg ribavirin/ngày, nhưng đối với những người có chỉ số khối cơ thể (BMI) > 25 hoặc những người có các yếu tố cơ bản cho thấy đáp ứng thấp (đề kháng insulin, hội chứng chuyển hóa, xơ hóa nặng hoặc xơ gan, cao tuổi) nên nhận liều ribavirin theo cân nặng, tương tự như genotype 1 và 4. Nên áp dụng biện pháp tránh thai nghiêm ngặt trên bệnh nhân được điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin trong quá trình trị liệu và 6 tháng sau đó. Điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin thực sự có hiệu quả chi phí ngay cả đối với xơ hóa giai đoạn sớm .

Khuyến cáo

4.8. Theo dõi điều trị

Theo dõi điều trị bao gồm theo dõi hiệu quả điều trị và bất kỳ tác dụng phụ nào.

Khuyến cáo

4.8.1. Theo dõi hiệu quả điều trị

Theo dõi hiệu quả điều trị dựa trên đo lặp lại nồng độ HCV RNA. Nên sử dụng một phương pháp định lượng nhạy, chính xác với phạm vi định lượng về động học rộng, lý tưởng là định lượng dựa trên phản ứng chuỗi polymerase (PCR) theo thời gian thực. Nên sử dụng phương pháp định lượng tương tự, lý tưởng là từ cùng một phòng thí nghiệm trên mỗi bệnh nhân để đo HCV RNA tại các thời điểm khác nhau, nhằm đảm bảo sự đồng nhất kết quả.Điều trị rút ngắn (24 tuần) được chỉ định đối với bệnh nhân có genotype 1 và nồng độ HCV RNA ban đầu thấp so với nồng độ ban đầu cao và không phát hiện được sau 4 tuần điều trị. Hiện nay chưa có sự đồng thuận về nồng độ HCV RNA khác biệt lớn nhất, trong khoảng từ 400.000 - 800.000 IU/ml (5,6-5,9 log­10 IU/ml) .

Để theo dõi hiệu quả điều trị và hướng dẫn ra quyết định về thời gian điều trị, đo nồng độ HCV RNA nên được thực hiện lúc ban đầu, tuần thứ 4, 12, 24, cuối điều trị và 24 tuần sau khi kết thúc điều trị để đánh giá đáp ứng virus kéo dài. Nên đo nồng độ ALT tại cùng thời điểm như nồng độ HCV RNA. Đáp ứng sinh hóa (bình thường hóa ALT) thường xảy ra sau đáp ứng virus học vài tuần.

Khuyến cáo

(1) Định lượng dựa trên phản ứng chuỗi polymerase (PCR) theo thời gian thực, với giới hạn phát hiện dưới ở 10-20 IU/ml là công cụ tốt nhất để theo dõi việc điều trị (B1).

(2) Nồng độ HCV RNA ban đầu thấp so với nồng độ ban đầu cao hữu ích để hướng dẫn ra quyết định điều trị (B2). Nồng độ HCV RNA khác biệt lớn nhất trong khoảng từ 400.000 - 800.000 IU/ml (C2).

(3) Trong thời gian điều trị, đo nồng độ HCV RNA nên được thực hiện ở tuần thứ 4, 12 và 24 nhằm giúp điều chỉnh trị liệu (A2).

(4) Đáp ứng virus cuối điều trị và đáp ứng virus kéo dài 24 tuần sau khi kết thúc điều trị phải được đánh giá (A1).

4.8.2. Theo dõi an toàn trong điều trị

Các triệu chứng giống cúm thường xuất hiện sau khi tiêm pegylated IFN-α. Những triệu chứng này được kiểm soát dễ dàng bằng paracetamol và có xu hướng giảm dần sau 4-6 tuần điều trị.

Tại mỗi lần thăm khám, cần đánh giá bệnh nhân về các tác dụng phụ trên lâm sàng như tình trạng mệt nặng, trầm cảm, dễ bị kích thích, rối loạn giấc ngủ, phản ứng da và khó thở. Các tác dụng phụ về huyết học và sinh hóa của pegylated IFN-α và ribavirin bao gồm giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu và tăng đột ngột ALT. Những thông số này nên được đánh giá vào tuần thứ 1, 2 và 4 của sự trị liệu và ở khoảng cách 4-8 tuần sau đó. Nên đo nồng độ hormon kích thích tuyến giáp (TSH) và thyroxin tự do mỗi 12 tuần trong khi điều trị . Các tác dụng phụ bất thường hoặc nặng bao gồm co giật, nhiễm khuẩn, phản ứng tự miễn, bệnh phổi kẽ, viêm thần kinh thị-võng mạc, bất sản tủy xương hoặc giảm tiểu cầu tự phát. Bệnh nhân nên được tư vấn về nguy cơ gây quái thai của ribavirin và sự cần thiết dùng biện pháp tránh thai trong và 6 tháng sau khi điều trị.

Khuyến cáo

(1) Nên đánh giá độc tính của việc điều trị ở tuần thứ 2 và 4 của trị liệu và mỗi 4-8 tuần sau đó (C2).

4.9. Các nguyên tắc giảm liều và ngừng điều trị

Nên giảm liều pegylated IFN-α trong trường hợp có các tác dụng phụ nặng như các triệu chứng lâm sàng của trầm cảm nặng, và nếu số lượng tuyệt đối của bạch cầu trung tính giảm dưới 750/mm3, hoặc số lượng tiểu cầu giảm dưới 50.000/mm3. Trong những trường hợp riêng biệt, bác sĩ có thể chọn duy trì hoặc giảm liều trong các tình huống này nhưng cần phải theo dõi thận trọng. Khi sử dụng pegylated IFN-α2a, có thể giảm liều từ 180 xuống 135 µg/tuần và sau đó xuống 90 µg/tuần. Khi sử dụng pegylated IFN-α2b, có thể giảm liều từ 1,5 đến 1 µg/kg/tuần và sau đó xuống 0,5 µg/kg/tuần. Nên ngừng pegylated IFN-α trong trường hợp trầm cảm rõ rệt, nếu số lượng bạch cầu trung tính giảm dưới 500/mm3 hoặc số lượng tiểu cầu giảm dưới 25.000/mm3. Nếu số lượng bạch cầu trung tính hoặc tiểu cầu tăng lên, có thể bắt đầu lại trị liệu, nhưng giảm liều pegylated IFN-α. Nếu thiếu máu đáng kể xảy ra (hemoglobin giảm dưới 750/mm3, hoặc số lượng tiểu cầu giảm dưới 50.000/mm3, và ngừng thuốc nếu số lượng tuyệt đối của bạch cầu trung tính giảm dưới 500/mm3 hoặc số lượng tiểu cầu giảm dưới 25.000/mm3 hoặc xuất hiện trầm cảm nặng không thể quản lý được (C2).

(2) Nếu số lượng bạch cầu trung tính hoặc tiểu cầu tăng lên, có thể bắt đầu lại trị liệu, nhưng giảm liều pegylated IFN-α (C2).

(3) Nếu thiếu máu đáng kể xảy ra (hemoglobin ribavirin 200 mg mỗi lần (C2) và nên ngừng dùng ribavirin nếu nồng độ hemoglobin giảm dưới 8,5 g/dl.

(4) Nên ngừng điều trị trong trường hợp bùng phát viêm gan hoặc nhiễm khuẩn nặng (C2).

4.10. Điều trị theo đáp ứng virus

Thời gian điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin có thể được điều chỉnh theo đáp ứng virus khi đang điều trị. Trong khi điều trị, cần đánh giá HCV RNA tại 3 thời điểm, bất kể genotype HCV: lúc ban đầu, tuần thứ 4 và 12. Xét nghiệm vào tuần thứ 24 có thể hữu ích ở những bệnh nhân được chọn. Khả năng đáp ứng virus kéo dài tỷ lệ trực tiếp với thời gian HCV RNA biến mất (Hình 1).

Bảng 2: Theo dõi đáp ứng điều trị đối với PEG IFN-α cộng ribavirin

Đáp ứng virus kéo dài (SVR)

Nồng độ HCV RNA không phát hiện được ( Thời gian điều trị nên được điều chỉnh dựa vào đáp ứng virus trong khi điều trị ở tuần thứ 4 và 12 và cuối cùng là tuần thứ 24. Khả năng đáp ứng virus kéo dài tỷ lệ trực tiếp với thời gian biến mất HCV RNA (B1). Điều trị tất cả các genotype của HCV nên ngừng lại ở tuần thứ 12 nếu HCV RNA giảm ít hơn 2 log10 IU/ml và ở tuần thứ 24 nếu HCV RNA vẫn có thể phát hiện được (≥ 50 IU/ml (B1). Ở bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh (RVR) và tải lượng virus ban đầu thấp ( Những bệnh nhân có đáp ứng virus sớm, tức là HCV RNA có thể phát hiện được vào tuần thứ 4 nhưng không phát hiện được vào tuần thứ 12 nên được điều trị trong 48 tuần bất kể genotype HCV và tải lượng virus ban đầu (C2). Những bệnh nhân có genotype 1 và đáp ứng virus chậm (DVR) có thể được điều trị trong 72 tuần (B2). Điều này cũng có thể áp dụng đối với các genotype khác. 4.11. Các phương pháp đánh giá để cải thiện tỷ lệ thành công của điều trị Nên tiến hành các phương pháp đánh giá đơn giản để cải thiện tỷ lệ thành công của điều trị, do chúng cho thấy liên quan đến tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (SVR) cao hơn đáng kể. 4.11.1. Tuân thủ điều trị Tuân thủ hoàn toàn việc điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin liên quan với tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài được cải thiện . Người ta khuyến cáo rằng bất kỳ sự giảm liều nào phải được xem xét và tái thiết lập một liều đầy đủ càng sớm càng tốt để đạt được và duy trì sự tiếp xúc tối đa với mỗi thuốc . Các yếu tố ảnh hưởng sự tuân thủ điều trị đã được xem xét và giải quyết trong các nghiên cứu riêng biệt. Những nghiên cứu này đã cho thấy là tình trạng vô gia cư, sử dụng hoạt chất ma túy dạng tiêm hoặc đang điều trị thay thế bằng chế phẩm có thuốc phiện có thể được giải quyết để dẫn đến tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài tương đương với tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài trong các thử nghiệm để đăng ký . 4.11.2. Điều trị hỗ trợ Trước khi khởi đầu trị liệu kháng virus, bệnh nhân phải được hướng dẫn về lịch trình và các tác dụng phụ có thể gặp trong quá trình điều trị. Bệnh nhân cũng nên được hướng dẫn về các biện pháp phòng ngừa và điều trị để giảm nhẹ các tác dụng phụ này, ví dụ bằng cách sử dụng thuốc hạ sốt, thuốc giảm đau hoặc thuốc chống trầm cảm (xem dưới đây). Phải lên lịch thăm khám theo dõi thường xuyên để cho các vấn đề về diễn tiến điều trị và xử trí liên quan đến các tác dụng phụ có thể được thảo luận. Nên tạo điều kiện cho bệnh nhân dễ dàng gặp bác sĩ hoặc điều dưỡng chuyên khoa trong trường hợp xảy ra các tác dụng phụ nhằm làm giảm tỷ lệ ngừng thuốc đến mức tối thiểu. Nên thiết lập quy trình nhắc nhở bệnh nhân trong trường hợp quên cuộc hẹn tái khám. 4.11.3. Điều chỉnh các đồng yếu tố Thể trọng. Thể trọng (Chỉ số khối cơ thể, BMI) ảnh hưởng bất lợi đến đáp ứng với pegylated IFN-α và ribavirin, ngay cả sau khi điều chỉnh liều IFN và ribavirin . Giảm cân trước khi điều trị được khuyến cáo và đã có liên quan với tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài tốt hơn. Uống rượu. Do việc thường xuyên uống rượu sẽ dẫn đến tăng tiến triển xơ hóa và có thể làm giảm đáp ứng với trị liệu kháng virus, điều quan trọng là đảm bảo rằng bệnh nhân kiêng việc uống rượu thường xuyên. Nếu bệnh nhân không thể kiêng việc uống rượu thường xuyên, nên cố gắng điều trị chứng nghiện rượu trước khi khởi đầu trị liệu kháng virus và bệnh nhân nên được hỗ trợ thêm trong suốt quá trình trị liệu kháng virus để họ có thể tuân thủ liệu trình điều trị đầy đủ . Bệnh nhân nên được tư vấn kiêng hoàn toàn việc uống rượu trong khi điều trị kháng virus hoặc, ít ưa thích hơn, ít nhất là phải giảm uống rượu đến mức chỉ thỉnh thoảng uống lượng nhỏ. Đề kháng insulin. Sự đề kháng insulin có liên quan với tiến triển xơ hóa trong bệnh viêm gan C mạn tính và chỉ số HOMA tăng cho thấy là yếu tố dự báo độc lập về thất bại điều trị ở những bệnh nhân được điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin . Cho đến nay không có thử nghiệm nghiên cứu theo thời gian nào có quy mô thích hợp được công bố để chứng minh hiệu quả của một can thiệp trị liệu nhằm cải thiện sự đề kháng insulin trong đáp ứng virus kéo dài. Vì vậy, còn sớm để đưa ra bất kỳ khuyến cáo nào về việc dùng các thuốc làm giảm sự đề kháng insulin và cần tiến hành các thử nghiệm thích hợp. 4.11.4. Điều trị hỗ trợ Yếu tố tăng trưởng. Việc sử dụng yếu tố tăng trưởng đã được đề nghị để giúp hạn chế sự giảm liều điều trị. Erythropoietin tái tổ hợp có thể được dùng để duy trì hoặc cải thiện nồng độ hemoglobin nhằm tránh việc giảm liều hoặc ngừng ribavirin là trường hợp cho thấy liên quan với tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn. Mặc dù cho đến nay chưa có thử nghiệm nghiên cứu theo thời gian nào được thiết lập để chứng minh chắc chắn rằng việc sử dụng erythropoietin có ảnh hưởng tích cực trên đáp ứng virus kéo dài, nó vẫn được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới để duy trì liều cao ribavirin và cải thiện sức khỏe của bệnh nhân . Erythropoietin có thể được dùng khi nồng độ hemoglobin giảm dưới 10 g/dl. Nên tái đánh giá nồng độ hemoglobin 2 tuần sau khi khởi đầu liệu pháp erythropoietin. Ở thời điểm này, nên giảm liều erythropoietin nếu hemoglobin tăng hơn 1g/dl và ngừng dùng nếu nồng độ hemoglobin tăng cao hơn 12 g/dl. Nên tái đánh giá nồng độ hemoglobin 4 tuần sau đó. Nên giảm liều erythropoietin nếu nồng độ hemoglobin tăng cao hơn 2 g/dl so với 4 tuần trước đó, và nên ngừng dùng erythropoietin nếu nồng độ hemoglobin cao hơn 12 g/dl. Trong trường hợp này, có thể bắt đầu lại liệu pháp erythropoietin ở liều bằng 50% liều khởi đầu nếu nồng độ hemoglobin giảm xuống dưới 12 g/dl. Nếu nồng độ hemoglobin tăng ít hơn 1 g/dl tại thời điểm 4 tuần sau khi dùng và không tìm thấy nguyên nhân khác gây thiếu máu, có thể tăng liều erythropoietin. Không có bằng chứng rõ ràng cho thấy giảm bạch cầu trung tính trong quá trình điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin là một phản ứng thường gặp trên bệnh nhân xơ gan, gây ra tác dụng có hại. Ngoài ra, không có bằng chứng từ các thử nghiệm nghiên cứu theo thời gian về việc sử dụng yếu tố kích thích dòng tế bào hạt (G-CSF) làm giảm tỷ lệ nhiễm trùng và/hoặc cải thiện tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài. Mặc dù G-CSF được sử dụng ở một số nước ở châu Âu ngay khi số lượng bạch cầu trung tính giảm xuống dưới 750-500/mm3, không có đủ bằng chứng để khuyến cáo áp dụng phương pháp này như một điều trị chuẩn. Một chất đồng vận thụ thể thrombopoetin đã cho thấy có thể làm tăng số lượng tiểu cầu trước điều trị ở những bệnh nhân xơ gan liên quan đến HCV bị giảm tiểu cầu . Tỷ lệ ngừng điều trị do giảm tiểu cầu hiếm gặp và những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp thường có thể được bắt đầu liệu pháp pegylated IFN-α và ribavirin mà không tăng các giai đoạn chảy máu nặng. Cho đến khi đáp ứng virus kéo dài có thể cho thấy được cải thiện do sự cải thiện số lượng tiểu cầu, không có khuyến cáo nào về việc sử dụng thuốc kích thích tiểu cầu. Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch cửa trong quá trình điều trị với eltrombag - là thuốc kích thích chất đồng vận thụ thể thrombopoietin cần được xem xét . Thuốc chống trầm cảm: Trầm cảm ảnh hưởng có hại nặng nề đến chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe trong khi trị liệu bằng pegylated IFN-α và ribavirin và là lý do thường gặp nhất gây ngừng điều trị trong các thử nghiệm then chốt. Những bệnh nhân có tiền sử và/hoặc dấu hiệu trầm cảm nên đến gặp bác sĩ chuyên khoa tâm thần trước khi bắt đầu điều trị để đánh giá nguy cơ và các chống chỉ định có thể có. Sau đó họ nên được theo dõi nếu cần thiết. Điều trị chống trầm cảm nên bắt đầu trong khi trị liệu nếu cảm thấy thích hợp, và cần theo dõi thích hợp để quyết định có phải cần ngừng điều trị hay không. Điều trị chống trầm cảm dự phòng có thể được bàn luận do hiệu quả của nó trong việc làm giảm tỷ lệ trầm cảm trong quá trình điều trị đã được báo cáo mà không có ảnh hưởng nào trên đáp ứng virus kéo dài. Tăng nhạy cảm với tính dễ bị kích thích và lo âu vì mất ngủ do IFN-α không nên bị nhầm lẫn với trầm cảm và nên được điều trị thích hợp bằng thuốc chống lo âu hơn là thuốc ngủ hoặc thuốc chống trầm cảm . Khuyến cáo Tuân thủ hoàn toàn lịch điều trị với pegylated IFN-α và ribavirin nên xem là mục tiêu nhằm tối ưu hóa tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (A1). Thể trọng có ảnh hướng bất lợi đến đáp ứng với pegylated IFN-α và ribavirin (A2). Giảm thể trọng trên bệnh nhân thừa cân trước khi điều trị có thể làm tăng khả năng đáp ứng virus kéo dài (C2). Sự đề kháng insulin có liên quan với sự thất bại điều trị (B2). Những chất làm tăng nhạy cảm với insulin không chứng tỏ hiệu quả trong việc cải thiện tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài trên bệnh nhân đề kháng insulin (C2). Bệnh nhân nên được tư vấn để kiêng rượu trong khi điều trị kháng virus (C1). Erythropoietin tái tổ hợp (EPO) có thể được dùng khi nồng độ hemoglobin giảm dưới 10 g/dl để tránh giảm liều hay ngừng dùng ribavirin (C2). Không có bằng chứng cho thấy giảm bạch cầu trung tính trong quá trình điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin liên quan đến các giai đoạn nhiễm trùng thường xuyên hơn (C1), hoặc việc sử dụng yếu tố kích thích dòng tế bào hạt (G-CSF) làm giảm tỷ lệ nhiễm trùng và/hoặc cải thiện tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (B2). Những bệnh nhân có tiền sử và/hoặc dấu hiệu trầm cảm nên đến gặp bác sĩ chuyên khoa tâm thần trước khi trị liệu (C2). Những bệnh nhân xảy ra trầm cảm trong khi điều trị nên được điều trị nên được trị liệu với thuốc chống trầm cảm. Điều trị chống trầm cảm dự phòng trên những đối tượng được chọn có thể làm giảm tỷ lệ trầm cảm trong quá trình điều trị mà không ảnh hưởng gì đến tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (B2). 4.12. Theo dõi sau điều trị trên bệnh nhân đạt đáp ứng virus kéo dài Những bệnh nhân không bị xơ gan đạt đáp ứng virus kéo dài nên được kiểm tra lại nồng độ ALT và HCV RNA tại thời điểm 48 tuần sau khi điều trị và 1 năm sau đó. Nếu ALT vẫn bình thường và không phát hiện được HCV RNA, bệnh nhân có thể được xuất viện dưới dạng được chữa khỏi. Do chứng cường giáp có thể xảy ra sau khi ngừng điều trị, nồng độ TSH và thyroxin cũng nên được đánh giá 1 năm sau khi điều trị. Ngoài ra, bệnh nhân xơ gan phải được theo dõi giãn tĩnh mạch thực quản mỗi 1-2 năm và ung thư biểu mô tế bào gan mỗi 6 tháng bằng chụp siêu âm và α-fetoprotein. Không cần kiểm tra lại HCV RNA. Khuyến cáo Những bệnh nhân không bị xơ gan đạt đáp ứng virus kéo dài nên được kiểm tra lại nồng độ ALT và HCV RNA tại thời điểm 48 tuần và 96 tuần sau khi điều trị, sau đó xuất viện nếu ALT bình thường và HCV RNA âm tính (C2). Ngoài những điều trên, bệnh nhân xơ gan đạt đáp ứng virus kéo dài nên được giám sát về giãn tĩnh mạch thực quản mỗi 1-2 năm và ung thư biểu mô tế bào gan mỗi 6 tháng bằng chụp siêu âm và α-fetoprotein (B1). 4.13. Tái điều trị những người không đạt được đáp ứng virus kéo dài với pegylated IFN-α và ribavirin Những người không đạt được đáp ứng virus kéo dài với liệu trình pegylated IFN-α và ribavirin trước đó và bị nhiễm HCV genotype 1 chỉ có khả năng thấp để đạt được đáp ứng virus kéo dài; khi tái điều trị với cùng loại thuốc và cùng liều, khả năng này không quá 10-15% đối với những người không đáp ứng và 30-40% đối với những người tái phát. Vì vậy, những bệnh nhân này nên được hoãn việc tái điều trị và được đánh giá lại việc điều trị bằng thuốc kháng virus tác động trực tiếp (ví dụ: chất ức chế protease của HCV) kết hợp với pegylated IFN-α và ribavirin ngay khi những thuốc này có sẵn. Thế hệ chất ức chế HCV protease đầu tiên tức là telaprevir và boceprevir không hiệu quả và không được chấp thuận để sử dụng ở các genotype không phải 1. Vì vậy những bệnh nhân không đáp ứng với genotype không phải 1 có thể tái điều trị với pegylated IFN-α và ribavirin nếu họ có chỉ định điều trị khẩn cấp, và/hoặc nếu có bằng chứng là tiếp xúc không đủ với pegylated IFN-α hoặc ribavirin không đủ do sự điều chỉnh liều hoặc tuân thủ điều trị kém trong liệu trình điều trị đầu tiên. Thời gian tái điều trị dài hơn (48 tuần đối với genotype 2 và 3, 72 tuần đối với genotype 4) có thể áp dụng, đặc biệt trên bệnh nhân có đáp ứng virus chậm và tái phát trong chu kỳ điều trị đầu tiên . Với sự phát triển lâm sàng hiện tại của các thuốc mới điều trị nhiễm HCV mạn tính, người ta khuyến cáo rằng bất cứ khi nào có thể, những bệnh nhân không đáp ứng với liệu trình pegylated IFN-α và ribavirin đầu tiên nên được bao gồm vào các thử nghiệm lâm sàng với các thuốc mới này. Điều trị duy trì với liều thấp pegylated IFN-α không được khuyến cáo do điều này cho thấy không có hiệu quả nói chung trong phòng ngừa biến chứng của viêm gan C mạn tính về lâu dài . Các dữ liệu gần đây từ một phân tích đoàn hệ HALT-C mở rộng cho thấy rằng liệu pháp peginterferon dài hạn làm giảm nhẹ tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan trên các bệnh nhân xơ gan được điều trị với peginterferon, bất kể họ có đạt được đáp ứng virus kéo dài hay không . Tuy nhiên, xem xét tác dụng có lợi ít, tác dụng phụ và chi phí của peginterferon, việc sử dụng liệu pháp duy trì bằng peginterferon vẫn còn bị nghi ngờ. Khuyến cáo Những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 không tiệt trừ được HCV trong trị liệu bằng pegylated IFN-α và ribavirin trước đó thường không nên được tái điều trị với cùng liệu pháp (A2). Có thể xem xét tái điều trị bằng sự kết hợp 3 loại thuốc gồm pegylated IFN-α, ribavirin và một chất ức chế protease khi có sẵn. Những người không có đáp ứng virus kéo dài đối với đợt trị liệu pegylated IFN-α và ribavirin trước đó có thể được tái điều trị với pegylated IFN-α và ribavirin nếu họ có chỉ định điều trị khẩn cấp, và/hoặc nếu có bằng chứng là tiếp xúc không đủ với pegylated IFN-α hoặc ribavirin do sự điều chỉnh liều hoặc tuân thủ điều trị kém trong liệu trình điều trị đầu tiên (C2). Những bệnh nhân bị nhiễm HCV có các genotype khác genotype 1 đã thất bại với trị liệu trước đó bằng IFN-α có hoặc không có ribavirin có thể được tái điều trị bằng pegylated IFN-α và ribavirin nếu không có chọn lựa nào khác sớm (B2). Điều trị duy trì với liều thấp pegylated IFN-α không được khuyến cáo (A1). 4.14. Điều trị những bệnh nhân bị bệnh gan nặng 4.14.1 Xơ gan còn bù Những bệnh nhân xơ gan còn bù phải được điều trị khi không có chống chỉ định nhằm phòng ngừa các biến chứng do nhiễm HCV mạn tính xảy ra riêng đối với nhóm này cấp thời hoặc giữa kỳ. Thật vậy, các nghiên cứu đoàn hệ lớn và phân tích tổng hợp đã cho thấy là đáp ứng virus kéo dài ở những bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển có liên quan với giảm đáng kể tỷ lệ mất bù và ung thư biểu mô tế bào gan trên lâm sàng. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài với pegylated IFN-α và ribavirin thấp hơn ở những bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển hoặc xơ gan so với những bệnh nhân bị xơ hóa nhẹ đến trung bình. Vì vậy, cũng có thể xác đáng khi chờ đợi sự phê duyệt liệu pháp 3 thuốc với chất ức chế protease (genotype 1) nếu dự đoán được lợi ích tại chỗ của chúng trong vòng vài tháng. Cần theo dõi liên tục và xử trí các tác dụng phụ ở nhóm bệnh nhân này là những người thường cao tuổi và có sự dung nạp thấp hơn so với những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển ít hơn. Do tăng áp lực tĩnh mạch cửa và cường lách, số lượng bạch cầu và tiểu cầu ở mức cơ bản có thể thấp trên bệnh nhân xơ gan. Các tác dụng phụ về huyết học thường gặp hơn ở bệnh nhân xơ gan so với bệnh nhân không xơ gan và có thể chống chỉ định điều trị. Các yếu tố tăng trưởng có thể hữu ích trong nhóm này. Không kể việc đạt được đáp ứng virus kéo dài, những bệnh nhân bị xơ gan cần được giám sát thường xuyên về sự xuất hiện ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, vì nguy cơ gặp biến chứng giảm nhưng không mất đi khi tiệt trừ nhiễm HCV. Khuyến cáo (1) Những bệnh nhân bị xơ gan mất bù nên được điều trị, khi không có chống chỉ định, để phòng ngừa các biến chứng giữa kỳ (A1). (2) Cần theo dõi liên tục và và xử trí các tác dụng phụ, đặc biệt là những trường hợp liên quan đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa và cường lách. Các yếu tố tăng trưởng có thể hữu ích trong nhóm này (C2). Xem thêm: Hướng Dẫn Cách Cài Đặt Bluetooth Cho Laptop Win 7 Nhanh (3) Những bệnh nhân bị xơ gan cần được giám sát thường xuyên về sự xuất hiện ung thư biểu mô tế bào gan, bất kể đáp ứng virus kéo dài (B1). 4.14.2. Bệnh nhân có chỉ định ghép gan Ghép gan là phương pháp điều trị lựa chọn đối với những bệnh nhân bị bệnh gan giai đoạn cuối. Tuy nhiên, tái phát viêm gan C do nhiễm khuẩn mảnh ghép là phổ biến sau ghép . Điều trị chống virus ở những bệnh nhân đang chờ ghép phòng ngừa nhiễm khuẩn mảnh ghép nếu đạt được đáp ứng virus kéo dài . Hơn một nửa bệnh nhân có chống chỉ định dùng pegylated IFN-α và ribavirin, và kết quả điều trị thường kém ở nhóm bệnh nhân này với bệnh gan tiến triển hoặc mất bù. Liệu pháp kháng virus được chỉ định ở bệnh nhân có chức năng gan được bảo tồn (Child-Pugh A), ở những người n Trang chủLiên Hệ Giới Thiệu Bảo Mật Nội Quy Copyright © 2023 thienkts.edu.vn